百济神州“单挑”BTK抑制剂王者胜出！BTK赛场又将如何变幻？

导语：BTK一直都是肿瘤免疫的热门靶点，而在针对该靶点开发的抑制剂药物中，强生和艾伯维的伊布替尼由于其先发优势一直在市场上占据主导地位。百济神州此次宣布其自主研发的泽布替尼在头对头试验中胜出，能否在未来撼动伊布替尼的王者地位？10月12日晚，百济神州宣布，在全球3期ALPINE试验的一项终期分析中，经独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）及研究者评估，百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），在既往经治的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（Cmall lymphocytic leukemia，SLL）适应症上，取得关键次要终点无进展生存期（Progression-free survival，PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，安全性结果与既往报告中一致。而早在今年4月，百济神州就曾公布ALPINE临床试验的最终缓解评估结果，经IRC确认，泽布替尼显示了优于伊布替尼的总缓解率（Overall response rate，ORR）。这次无疑是泽布替尼在CLL/SLL竞技场中给对手造成的又一次打击。

图1 泽布替尼（图源：Fierce Pharma）

ALPINE临床试验是一项头对头试验，即与已有标准治疗方案进行直接比较的研究。在药物研发的擂台赛中，若一项疾病尚无有效治疗方案，则可以使用安慰剂作为新药临床试验的对照，如果显示出有效性，该款药物就可以成为“擂主”，也就是未来的标准治疗方案。而一旦有了“擂主”，后续药物为了证明自己的优越性，就必须在临床试验中使用标准治疗作为对照组，并且只有在挑战“擂主”成功的情况下，才能成为新的标准治疗方案。头对头试验费时费钱且风险极高，但却是药物研发过程中不可避免的，为了能够打开国际市场，药企往往别无选择，唯有破釜沉舟。 



风头无两的伊布替尼
这次赛场上的两位选手，泽布替尼和伊布替尼，均为BTK抑制剂。BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是B细胞抗原受体（B-cell receptor，BCR）信号通路的关键组成部分，参与调控B细胞生长发育、增殖分化与凋亡，在恶性B细胞生存及扩散中起着重要作用。针对该靶点开发的BTK抑制剂是希望通过抑制BCR信号通路的异常活跃，来起到对肿瘤发展的抑制作用。BTK在血液肿瘤和免疫疾病治疗中所表现出来的广阔前景，使得该靶点在1993年第一次被发现后，相关的药物研究就一直没有停止过。
伊布替尼是全球首款获批上市的BTK抑制剂，也是第一代BTK抑制剂，由强生（J&J）和艾伯维（Abbvie）旗下的Pharmacyclics公司联合开发。自2013年上市以来，伊布替尼的全球销售额便呈现持续增长态势，从2014年的6.92亿销售额一路攀升至2021年的97.8亿销售额，占据了全球BTK抑制剂领域接近75%的市场份额。在FiecePharma发布的全球畅销药物排行榜上，2020年位列第5，2021年位列第7。表1 2021年全球前十畅销药数据来源：Fierce Pharma丨制表：生物探索编辑团队

此外，由于B细胞淋巴瘤患者生存期较长（4-5年）、新发患者相对存量患者较少（约后者的1/3）等特点，患者一旦使用了伊布替尼，若未出现不耐受则不会轻易换药，进一步巩固了其在市场上的先发优势。

江山代有才人出
不过，因为伊布替尼属于不可逆抑制剂，药物的治疗作用较强，但在高浓度下存在一定的脱靶效应，容易引起关节痛、房颤、感染、感染性肺炎、出血和腹泻等副作用，导致部分患者无法真正受益，这就给了第二代BTK抑制剂入场的机会，能否提高对BTK靶点的选择性，降低临床上不良反应的发生率，是二代BTK抑制剂们着重要去解决的问题。
就拿泽布替尼来说，在开发之初就以提高选择性与吸收性为目标。提高选择性能够减少副作用，提高吸收性，达到同样疗效所需的剂量就会减低，进一步减少毒性。不过由于二代BTK抑制剂共价结合的机制，肿瘤产生耐药性突变使得其与靶点结合失效的情况尚未得到解决，而不少有望克服耐药现象的新一代非共价结合BTK抑制剂目前已进入临床阶段，或将在不远的未来掀起BTK抑制剂赛道新一轮的竞速。



快速放量，或成新一代药王
但要在伊布替尼独占鳌头的情况下得到市场的认可，尤其是赢得最大适应症CLL每年新发患者的那一块市场，除了销售团队优秀的商业化能力，依然需要临床优效性数据的支撑。泽布替尼并非挑战伊布替尼的唯一选手。2021年1月，阿斯利康的阿卡替尼就公布了其在治疗CLL头对头ELEVATE-RR研究的结果：在主要终点PFS方面仅为非劣效，未能挑战成功。因此，泽布替尼best-in-class的表现不仅意味着更多的患者能够受益，也表明了泽布替尼成为新一代BTK药王的潜力。
全球范围内，BTK抑制剂市场增长迅速。据弗若斯特沙利文报告估计，BTK抑制剂在2025年全球市场规模将增长至200亿美元，中国市场规模131亿元人民币。根据头豹研究院销售端预测，2020年-2024年，中国BTK抑制剂市场规模年复合增长率高达81.7%。
目前，全球已有5款BTK抑制剂获批，除了上述的伊布替尼和泽布替尼，还有阿斯利康的阿卡替尼、吉利德/日本小野制药的Tirabrutinib以及诺诚健华的奥布替尼。其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已在中国上市，而且伊布替尼和泽布替尼在中国获批上市的适应症目前均已纳入医保，经过医保报销后患者自费分别约在6800元和3800元，势必将在不断增长的中国市场上发生一场激烈的厮杀。
而在海外市场，尤其是美国市场，2019年泽布替尼在美国上市后，百济神州2020年第一季度业绩财报显示，在美国的产品收入仅为72万美元。但到2021年，泽布替尼在美国的销售收入达到7.46亿元人民币，同比大增492.1%；2022年上半年美国市场销售达到10.15亿人民币，同比增长504.5%，正处于快速放量的阶段。值得注意的是，泽布替尼目前在美国获批的适应症仅为套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）、华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia，WM）、复发/难治性边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma，MZL），并非美国新发淋巴瘤患者中的大头，CLL才是美国血液瘤最大的细分适应症。2022年2月，百济神州向FDA递交了针对CLL/SLL的新适应症上市申请，若能顺利获批，随着适应症人群的扩大，以及此次临床优效性结果的重磅加持，相信泽布替尼在国际市场上将会有更优异的表现，尤其是泽布替尼作为第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获批上市的抗癌药物，将对于整个中国创新药市场都有重大的激励和借鉴意义。撰文|风立宵

排版|文竞择

End

参考资料：

[1]https://sseir.beigene.com/en/news/beigene-announces-positive-topline-results-from-final-progression-free-survival-analysis-of-brukinsa-zanubrutinib-compared-to/a6b90281-b378-4051-afa3-3eaf04af0b5c/ 
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